要绘制化学结构由简单到复杂进化的路径，就要对化学结构的复杂程度进行分级。这是一个技术难题，按照不同的标准去对化学结构的复杂程度进行分级会带来完全不同的进化图谱。那么按照什么样的标准来判定一个化学结构的复杂程度呢？Herbert Waldmann教授按照分子中所含环的个数对化学结构复杂程度进行分级。其可能考虑了合成难易程度的影响，但这无疑仍是一个武断的决定，但目前确实无更好的结构分级标准。

不考虑侧链，按照环的多少对小分子化学结构复杂程度进行分级，将The CRC Dictionary of Natural Products中所列的19万个天然产物按照由简单到复杂的顺序绘制进化图谱，部分图谱如下图所示。虽然自然选择的标准可能不是按照环的多少来决定的，但这至少给了我们一个小分子天然产物由简单到复杂的概貌(PNAS, 2005, 29:17272-17277)。

图1. A Structural Classification Of Natural Products (SCONP). 图片来源于PNAS, 2005, 29:17272-17277.

Herbert Waldmann教授按照这一思路，在药物分子设计上进行了大量应用。将小分子结构按照进化分级的方式扩展到非天然产物，包括所有被验证具有一定生物活性的所有小分子结构，可以进行具有特定生物活性小分子库的设计，然后高效的定向筛选出符合要求的小分子结构。具体的例子和应用感兴趣的读者可精读相关文献(Nat. Chem. Biol. 2009, 5, 585-592；Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1103-1114.；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10800-10826.)。

图 2. Biology-Oriented Synthesis (BIOS). 图片来源于Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1103-1114.

再回到进化的话题，不管是物种进化还是小分子结构进化，这都是一个涉及生命起源的话题，这也是一个有太多未知的话题。小分子结构进化理论的提出不仅在药物设计上有一定实际指导意义，虽然本篇文章介绍的方法是采用简单的按照环的个数对小分子结构进行进化分级，但笔者认为这一思路本身可以引出一系列与生命起源和发展相关的有趣问题。例如如果有小分子结构进化事实存在，那么生命基本物质——氨基酸、核酸等处于结构进化的哪个阶段？对于二十种天然氨基酸，它们之间有没有进化先后关系？笔者前段时间向大家介绍了药物分子骨架和碎片结构的高度保守性(具有成药性的小分子结构到底有多相似？)，那么这些高度保守的药物分子骨架或片段有没有进化分级的关系，或者说其出现的频次高低就暗示着其所处的进化阶段？另外，物种进化的一个条件是随机突变，那么化学结构进化的历程里会有随机性存在吗？或者说二十种氨基酸就决定了生命形式和结构的收敛性，而使我们的biological space相对狭隘？那么在分子结构进化起始阶段是否会有完全不同的进化路径，从而存在完全不同的生命形式？这一切目前仍尚未可知。

参考文献：

1. Bon R S, Waldmann H. Bioactivity-guided navigation of chemical space. Accounts of Chemical Research, 2010, 43(8):1103-14.

2. Wetzel S, Bon R S, Kumar K, et al. Biology-Oriented Synthesis. Angewandte Chemie International Edition, 2011, 50(46):10800-26.

3. Renner S, van Otterlo W A, Dominguez S M, et al. Bioactivity-guided mapping andnavigation of chemical space. Nature Chemical Biology, 2009, 5(8):585-92.

4. Koch M A, Schuffenhauer A, Scheck M, et al. Charting biologically relevant chemical space: a structural classification of natural products (SCONP).Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(48):17272-7.

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