寻找致癌的原因

费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破，但却不是终点。相反，它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。光靠染色体异常这一现象，我们依然不知道背后的致病机理。如果我们连疾病的根源都没搞清，又要如何去治疗它呢？

1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授在彼得的发现基础上，又前进了一层。她的团队发现，费城染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。她敏锐地指出，这个特殊的易位背后，一定存在着某种特殊的致癌机理。

▲费城染色体的致癌原因（图片来源：By Aryn89 [CC BY-SA 4.0
(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）

为了找到这个致癌机理，我们又等待了10年的时间。1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对常规酪氨酸激酶而言，它们的活性受到了严格的控制，不会突然失控；但BCR-Abl蛋白则不同。它不受其他分子的控制，一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。

当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后，小鼠果然出现了致命的白血病症状。这个发现也最终证实，BCR与Abl两条基因的融合，是此类白血病的根本原因。而这一发现距离彼得在1960年发表的论文，已经过去了整整30年。直到这一刻，人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知，准备迎接新药研发的挑战。

新药研发的漫漫长路

在上世纪80年代末，Ciba‑Geigy公司（现属于诺华集团）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不断优化这一分子的特性：在嘧啶的3号位上添加的吡啶基团能增加其在细胞内的活性；苯环上添加的苯甲酰胺基团能增强对酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯环6号位的修饰进一步增强了对酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的侧链添加则极大地改善了这个分子的溶解度，使得口服用药成为可能。
 

▲新药研发绝非一步登天，其中离不开各种设计与优化（图片来源：《Blood》）

经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。这款分子的代号是CGP57148B，后来有了一个更为响亮的名字——伊马替尼（imatinib）。

在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量。这些小鼠接受了为期11天的治疗，每天使用3次药物。无论是腹腔给药（每公斤体重使用50mg），还是口服给药（每公斤体重使用160mg），在治疗的48个小时后，癌症都得到了明显的控制。在治疗后的第八天，所有经过治疗的小鼠，症状都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下来的200天里，都没有出现疾病复发。这些积极数据，也终于将伊马替尼带到了人体试验的门前。

1998年6月，伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找最大耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。研究表明该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解（complete hematologic responses ，CHR）。

这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗慢性骨髓性白血病。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。

▲3期临床中，格列卫的效果完胜标准疗法（图片来源：《Blood》）

获批之后，研究人员们完成了3期临床试验的工作。相比标准疗法，它在所有指标上都彰显出了显著的疗效。在格列卫诞生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。为此，它也被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单，被认为是医疗系统中“最为有效、最为安全，满足最重大需求”的基本药物之一。

从某种意义上说，格列卫是一个不折不扣的奇迹。这不仅因为它不可思议的疗效，还因为它的成功难以复制。与其他癌症不同，慢性骨髓性白血病有着单一的病因。因此，仅仅是一款靶向药物，就能起到极好的效果。但即便如此，从费城染色体的发现，到美国FDA的加速批准，中间依旧间隔了41年。新药研发之不易，由此也可见一斑。

毫无疑问，格列卫的研发故事是科学转化的极佳案例，也掀开了靶向治疗癌症的新篇章。在抗癌创新疗法层出不穷的当下，我们也不应忘记，正是这些钻研基础科学的生物学家，以及推动新药问世的研发人员数十年如一日的坚守，才让拯救生命的创新药物成为可能。在这里，我们也向他们致以崇高的敬意！

参考资料：

[1] Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment

[2] The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia

[3] Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective

[4] Peter Nowell, who has died at 88, revolutionized cancer research — by accident

[5] Peter Nowell – PennCurrent

[6] 众病之王-癌症传

[7] 他只用三段文字，永远改变了人类对白血病的认识 – 药明康德微信公众号

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